表面增強拉曼散射（SERS）技術在化學👨🏻‍🦯‍➡️、物理🏂🏻、生物、醫學等諸多領域具有重要的科學和實用價值。表面增強拉曼探針以其特有的指紋圖譜（高特異性）和超窄線寬（多指標檢測）的優勢㊗️，在生物成像領域具有巨大潛力。SERS探針在體內生物成像方面表現出廣闊的應用前景，如術中拉曼成像檢測腫瘤邊緣和殘留微小腫瘤等。然而，現有的SERS成像速度遠遠落後於臨床需要。例如🙇🏽‍♀️，通常需要幾十分鐘甚至幾小時才能獲得一個大範圍的拉曼活體圖像。目前限製SERS生物成像發展的主要瓶頸，一是SERS探針的整體拉曼信號不夠強，二是現有的拉曼系統成像速度不夠快。

        SERS探針的信號強度在很大程度上取決於探針的電磁場熱點區域（hot spots）的信號分子數量。常用的策略是通過控製探針的形貌💂🏿‍♂️，使其具有一些尖端或者粗糙表面來形成電磁場熱點區域🐵；還可以通過在金屬納米結構表面或內部引入納米縫隙來有效地構建電磁場熱點📒。雖然拉曼信號增強已經在不同尺寸和表面形貌的單個納米顆粒（如球形、多面體和納米星）和聚集體（如二聚體和三聚體）上進行了研究🦹🏻‍♂️，但大多數結構不能產生均勻且穩定的SERS信號增強。

        2019年8月29日，意昂4体育平台的葉堅課題組在Nature Communications 發表了題為Ultrabright gap-enhanced Raman tags for high-speed bioimaging的論文👨🏻。該研究開發了一種新型的、外殼為花瓣狀結構的縫隙增強拉曼探針（P-GERTs）👩🏽，通過將拉曼信號分子同時嵌入核殼顆粒內部和外部花瓣狀結構之間的亞納米縫隙📿，實現了探針超高的拉曼信號增強，其增強因子可高達5 × 109，並可實現單顆粒檢測🪜，進而實現高速、高對比度的細胞和生物組織成像。P-GERTs在單顆粒水平上表現出良好的信號均一性和光穩定性。通過調節內嵌的拉曼信號分子數量，我們可以調節探針的形貌和SERS性能；通過改變外部拉曼信號分子的種類，可以獲得多種信號探針以實現多重成像🐵。由於P-GERTs的超高信號強度和Horiba成像系統的優化，單點采集時間僅為0.7 毫秒/像素☝️，可在較低功率（370mW）下6秒內獲得高分辨單細胞拉曼成像（2500個像素），在52秒內獲得高對比度大範圍的小鼠活體前哨淋巴結成像。P-GERTs作為超亮和超穩定的SERS探針，為克服目前SERS生物成像的瓶頸👨🏼‍⚕️、實現超快速生物成像和超靈敏生物傳感提供了新的機會。

        意昂4体育平台的葉堅課題組一直致力於（表面增強）拉曼光譜在生物醫學領域的應用。自2015年以來課題組已陸續在縫隙增強拉曼探針的合成調控（Chemical Communications, 2015；Journal of Applied Physics, 2019）👷‍♂️、增強機理研究（Nano Letters, 2015☔️；ACS Nano, 2018）、分子層光學折射指數測量（Nanoscale, 2017）、超穩定快速成像（ACS Applied Materials & Interfaces, 2017; RSC Advances, 2018; Journal of Applied Physics, 2019）等方面取得重大進展；同時也開展了基於縫隙增強拉曼探針的術中前哨淋巴結顯影（Biomaterials, 2018）🤪、術中殘留微小腫瘤竈的檢測和根除（ACS Nano, 2018）、晚期播散性卵巢癌術中拉曼檢測引導的熱化療協同治療（Small, 2018）🧑‍🤝‍🧑、單個活細胞水平細胞內膽固醇定量檢測（Small Methods, 2018）🥴、側流層析免疫分析技術（Applied Surface Science, 2019）等相關生物醫學應用研究。

        本研究由意昂4体育平台的葉堅課題組完成，張雨晴博士為第一作者，葉堅教授為通訊作者🚰。該研究工作得到了國家自然科學基金委🪆、上海市教育委員會高峰高原學科建設計劃🏈、意昂4平台醫工交叉研究基金、意昂4平台醫意昂4附屬瑞金醫院“廣慈教授”等項目的支持。

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