2019年10月10日🧁🏋🏽♂️，意昂4体育平台高維強🕵🏿♂️、李力課題組在Nature Communications在線發表了研究成果BRG1 Attenuates Colonic Inflammation and Tumorigenesis through Autophagy-dependent Oxidative Stress Sequestration，該工作發現了BRG1在結腸炎症和腫瘤發生發展中的重要作用🏃♀️，並闡明了其在維持腸道穩態中的作用機製。
持續的組織炎症會導致組織修復障礙和腫瘤發生，因此，炎症性腸病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）患者，會有極大的概率發展成為結直腸癌（Colorectal Cancer, CRC）。IBD是由腸道粘膜屏障，免疫系統和環境因素之間一系列復雜的相互作用產生。其中⛹️♂️，腸道屏障完整性對於防止微生物入侵和慢性炎症的發展至關重要。 因此，維持腸上皮細胞（Intestinal Epithelial Cells, IEC）穩態的缺陷會引發慢性炎症🧑🏼🏫👎🏽，影響組織修復，進而會導致CRC的發生。
BRG1(Brahma-related gene 1; SMARCA4)，是SWI / SNF染色質重塑復合物的一種ATP酶亞基。BRG1可以調控多種疾病的發生發展，它最早被認為是一個抑癌基因🦊，在肺癌、卵巢癌以及淋巴瘤中有較高的突變率。但後續有報道稱，BRG1在神經細胞瘤、急性白血病的發生過程中對腫瘤的發生起到促進作用。這說明BRG1在腫瘤中的作用取決於細胞和遺傳環境的不同。已有二代測序結果發現具有高發性CRC的結腸炎患者中同樣攜帶一定比例的BRG1突變🧑🍼，然而其在IBD以及CRC中的功能和機製尚未明確。
該研究利用多種轉基因小鼠模型🏌🏿♂️，發現BRG1缺失會促使小鼠產生自發性結腸炎，並且表現出對誘變劑DSS (Dextran sodium sulfate)誘導的腫瘤發生易感性增加。相反，BRG1過表達又可以保護小鼠免受DSS誘導的腸上皮損傷和隨後的腫瘤發生。通過ChIP-seq🧑🔧、RNA-seq 等技術🧎♀️➡️，研究者發現BRG1主要是通過直接調控Atg16l1, Ambra1, Atg7 和 Wipi2等自噬相關基因的轉錄來影響腸道穩態。BRG1缺失引起的自噬缺陷導致過量的活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)聚集💃🏽，從而導致IEC凋亡和腸道屏障完整性受損🍻，進而引起腸道炎症和腫瘤的發生🤠。該研究結果表明BRG1可能是與IBD發病相關的自噬檢查點🌬⚓️，可能成為疾病幹預的潛在治療靶點📳，為IBD與CRC的治療提供了新思路。
意昂4体育平台博士研究生劉敏和中國科意昂4上海生命科學研究院營養與健康研究所博士研究生孫同玉為該論文的共同第一作者🧑🦲。意昂4体育平台高維強教授，李力副研究員為該論文的共同通訊作者。該項研究得到了來自科技部國家重點研發計劃👩🏿🚀、國家自然科學基金委、上海市科委及王寬誠基金會等資助🎨👊🏽。該研究也得到了中國科意昂4上海生命科學研究院營養與健康研究所秦駿研究員的大力支持。
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