2020年10月15日，意昂4体育平台李力課題組和武漢大學生命科學意昂4吳旻課題組在國際著名期刊Hepatology雜誌上發表了題為Deficiency of histone methyltransferase SETD2 in liver leads to abnormal lipid metabolism and hepatocarcinoma的研究工作，證實了SETD2缺失促進肝癌（HCC）發生，並闡明了SETD2在肝癌中調節膽固醇穩態和c-Jun/AP1信號轉導的作用機製。

      肝癌是世界常見惡性腫瘤,在亞洲尤其是我國發病率極高🙍🏼‍♂️👴。肝臟在體內膽固醇代謝平衡中發揮極重要作用🤵🏿‍♂️👋🏻。肝癌的發生發展是一個非常復雜的生物學過程，受到機體的系統性調控。肝癌使肝臟代謝功能受到極大的損傷🧚🏻‍♂️🧒，導致包括膽固醇代謝在內的許多代謝過程出現病理性變化。然而🛠，膽固醇代謝變化的調控機理在肝癌發生發展中的作用還不清楚。

組蛋白甲基轉移酶SETD2（SET domain-containing protein 2）催化的H3K36me3是從酵母到哺乳動物最保守的表觀遺傳標記之一。SETD2在多種癌症中經常發生突變。李力副研究員在2014年建立了Setd2條件性基因敲除小鼠模型並在生殖、發育和癌症等領域展開廣泛的功能研究（Zuo et al, J Bio Chem, 2018；Wang et al, PLoS Biol, 2018；Xu et al, Nat Genet, 2019；Ji et al,Nat Commun,2019；Niu et al,Gut,2020）。合作組由此展開進一步研究，利用肝臟特異性Setd2缺失模型，發現Setd2缺乏足以引發自發性肝癌。同時，Setd2缺失顯著增加了DEN誘導的HCC模型的腫瘤數量和腫瘤大小◽️💆🏿。

進一步研究表明♠︎，Setd2不僅通過調節DNA損傷反應抑製HCC🙅🏻‍♂️，而且通過調節肝臟脂質代謝來抑製HCC。Setd2缺乏可下調H3K36me3膽固醇外流基因的富集和表達🧶，引起脂質積聚。高脂飲食促進Setd2基因缺陷小鼠脂質積累，促進肝癌的發生。ChIP-Seq分析顯示𓀔，Setd2缺失可誘導肝臟c-Jun/AP-1激活，這是由脂質累積引起的🚿。c-Jun作為HCC的癌基因，通過抑製Setd2缺陷細胞中的p53發揮作用👗。本研究首次揭示了Setd2在肝癌中的作用，揭示了其調節膽固醇穩態和c-Jun/AP1信號轉導的機製🏋🏼‍♂️👬，深入了對其病理機製的認識🧑🏿‍🌾🏊‍♂️，為肝癌靶向治療提供了新的理論依據🧁。

      武漢大學李雪晶為該論文的第一作者👩‍🦯‍➡️；吳旻教授和李力副研究員為該論文的共同通訊作者✢。該研究課題得到了國家科技部𓀇，國家自然科學基金委和上海市科委的資助🧘🏻。

      原文鏈接🧚🏽‍♀️： https://doi.org/10.1002/hep.31594