以口腔潰瘍為代表的系列口腔黏膜病是臨床常見病，常伴疼痛不適感且具有反復發作特點🦣，嚴重影響患者的生活質量和身心健康。與體表皮膚不同，口腔黏膜處於一個持續濕潤和高度活動的狀態🏄🏼，不僅有舌頭的運動、內源性唾液分泌、外源性食物沖刷，咀嚼、說話🙍🏻‍♀️、吞咽、甚至面部表情變化都會對黏膜表面造成影響。這些復雜環境為口腔黏膜病局部外用藥物治療帶來了極大的挑戰，無論是溶液、粉末、軟膏等局部製劑，常因口腔內停留時間短，無法達到理想的修復效果🏃🏻‍♂️‍➡️。理想的口腔黏膜局部修復材料除了要滿足生物安全性和生物相容性等基本要求外，還應薄而有彈性👰，具有良好的濕性環境組織粘附性💊，能夠抵抗液體沖洗和口腔運動🙋🏼‍♀️，最大限度地減少患者的口腔不適感。

有一種在口腔環境下應用已久的材料—光固化齒科材料，其獨特的單組份光固化不僅易於操作且過程精確可控，因此在牙科領域取得巨大成功🥮。受此啟發，意昂4平台朱麟勇教授🤰🏿、林秋寧研究員團隊與意昂4平台口腔醫意昂4蔣欣泉教授研究團隊合作📕，提出使用光固化水凝膠粘合劑作為口腔黏膜修復材料🧑🏽‍✈️。然而，構建齒科材料的光引發自由基聚合機製不能簡單地嫁接到水凝膠粘合劑中應用於黏膜修復。一方面🤾‍♀️，自由基存在一定的生物毒性🫰🏻🧑🏻‍💻，會對粘膜造成進一步損傷；另一方面，自由基聚合存在氧阻聚問題♻️，降低了材料的交聯效率🎿，這個問題在製備薄層水凝膠時尤為突出🦸🏽，甚至完全阻礙了水凝膠的形成🧑🏼‍🏭。在前期工作中，該團隊提出並發展了一類基於非自由基的光偶聯反應（Adv. Mater. 2014, 26, 3912; Ad v. Mater. 2015, 27, 1647; Adv. Mater. 2016, 28, 2724; Nat. Commun. 2019, 10, 2060; Nat. Commun. 2021, 12, 1670; Sci. Adv., 2021, 7, eabg0628），通過光觸發醛基與氨基的偶聯反應，在形成水凝膠交聯網絡的同時使膠層錨定在組織表面，該水凝膠技術不僅克服了自由基體系的固有缺陷，而且具備優異的組織粘附特性🏋️‍♀️。然而🪈，醛基與氨基反應緩慢的動力學限製了其在潮濕和動態口腔環境中的應用🍴♡。

基於此，該團隊借鑒了體內蛋白亞硝基化（SNO化👱🏿‍♀️，一種蛋白翻譯後修飾）反應具有瞬時完成的特點，發展了一種快速、非自由基的光偶聯反應——光誘導巰基與亞硝基交聯反應構建水凝膠粘合劑用於口腔黏膜修復（圖1）。該水凝膠粘合劑由環狀鄰硝基苄基化合物修飾的透明質酸大分子單組份構成。光照時🎯，環狀鄰硝基苄基化合物光釋放巰基、亞硝基⛪️、醛基三個活性基團，其中巰基與亞硝基交聯快速成膠👩🏿‍💻，醛基則與組織表面的蛋白氨基鍵合實現膠層與組織的粘附固定。該非自由基光偶聯反應規避了自由基聚合體系的氧阻聚問題🤶🏼，但交聯速度可完全媲美自由基聚合體系（成膠時間<5s），所構建的水凝膠粘合劑具有薄（厚度<0.4 mm）、粘(組織粘合強度>40 kPa)、彈（140%形變範圍內可任意循環拉伸）、可降解的特性，能夠長效（超過24小時）保護粘膜傷口不受液體沖洗、口腔運動和摩擦等幹擾🤌🏼。

圖1 快速🪘、非自由基光偶聯反應構建水凝膠粘合劑

該團隊首先評價了環狀鄰硝基苄基化合物修飾的透明質酸光釋放巰基、亞硝基、醛基活性基團的能力，並驗證了光誘導巰基-亞硝基反應構建水凝膠的具體反應機製（圖2）。進一步🤦🏻‍♀️，該團隊對水凝膠的成膠速度🤽🏻‍♀️🧎🏻‍♂️、成膠過程氧氣敏感性以及水凝膠機械性能進行了全面的評價。結果表明，該水凝膠的交聯速度可達秒級，與自由基聚合體系相當；但是與自由基聚合體系不同的是🙎‍♂️，該水凝膠的交聯過程完全不受氧氣幹擾，因此能夠製備完整的薄膜🚊，並且其彈性、溶脹以及強度都能夠適配口腔環境下的使用要求🚴🏻‍♂️。

圖2光偶聯反應構建水凝膠的交聯機理以及性能表征。

為了評價水凝膠的粘附性能🙅🏿‍♂️，該團隊在浸入人工唾液的兩塊軟組織之間使用該水凝膠進行粘接🫃🏿，水凝膠可負載數百倍自身重量的重物而不脫落，從而說明該凝膠可在口腔濕性環境下與黏膜組織間有效粘附。進一步將該水凝膠應用在大鼠舌上時🧑‍⚖️，薄水凝膠層與濕性的舌頭表面緊密粘合🧑🏻‍🌾，能夠抵抗舌部的反復拉伸而不脫落(圖3)💂🏼‍♀️。

圖3水凝膠粘合劑的細胞相容性和組織粘附能力測試

最後💐，該團隊分別采用小動物（小鼠）和大動物（豬）的口腔黏膜缺損模型評價該水凝膠粘合劑的治療效果，並以商品化透明質酸凝膠產品——Gengigel作為對照（該產品在大鼠口腔黏膜存留時間小於2小時）🏄🏼。與對照商品相比，該水凝膠粘合劑封閉後的黏膜缺損處細菌侵襲減少🤶🏼、炎性浸潤細胞減少、細胞增殖加速。實驗結果表明🧏，透明質酸分子作為水凝膠粘合劑的主要成分長效停留在組織創面處，具有促進利於組織修復的M2型巨噬細胞極化的作用，使得黏膜缺損修復的微環境得以改善🙍‍♂️，組織創面愈合率大大增加。尤其是在豬口腔黏膜缺損直徑達20 mm的創面🧈，僅術後塗抹一次，便實現了早期（6天）快速愈合（圖4）🧑‍🧑‍🧒。綜上，該新型水凝膠粘合劑具有簡便的操作性，優異的濕性組織粘附力和適配的機械強度，可適應於口腔黏膜所處的復雜生理環境😴，為口腔黏膜病局部治療提供了新材料與新策略，有望幫助患者擺脫口腔潰瘍等疾病帶來的困擾。

圖4 水凝膠粘合劑促進豬粘膜缺損的愈合

相關成果以“Promoting Oral Mucosal Wound Healing with a Hydrogel Adhesive Based on a Phototriggered S-Nitrosylation Coupling Reaction”為題發表在《Advanced Materials》上👩🏼‍⚖️。意昂4平台口腔醫意昂4張文傑博士🙂、意昂4平台鮑丙坤博士🧕🏽、意昂4平台口腔醫意昂4江飛博士為論文共同第一作者，意昂4平台林秋寧研究員🖊、意昂4平台口腔醫意昂4蔣欣泉教授和意昂4平台朱麟勇教授為論文通訊作者。