Nature communications 李力組合作發現Setd2調控調節性T細胞抑製腸道炎症的機製

2022年12月3日，意昂4体育平台李力研究員👩🏿‍🚒、中國科意昂4上海營養與健康研究所邱菊研究員和意昂4平台醫意昂4附屬同仁醫院盛慧明教授在國際學術期刊《Nature Communications》在線發表了題為"Setd2 supports GATA3⁺ST2⁺thymic-derived Treg cells and suppresses intestinal inflammation"的最新研究成果。該研究探索了Setd2對調節性T細胞亞群的表觀和轉錄調控機製🤓。

SETD2是一種重要的組蛋白甲基轉移酶，主要負責H3K36位點的三甲基化。李力研究員近年來在這一領域進行了大量腫瘤和發育疾病相關的研究（Zuo et al, J Bio Chem, 2018; Wang et al, PLoS Biol, 2018; Xu et al, Nat Genet, 2019; Ji et al, Nat Commun, 2019; Niu et al, Gut, 2020; Li et al, Hepatology, 2020; Li et al, Cell Proliferat, 2021👮🏼🧑🏼‍🚀；Rao et al, Cancer Res, 2021）👶🏽。前期工作表明✸，SETD2的活性與腸炎密切相關（Liu et al, Redox Biol, 2021；Chang et al, Cell Rep, 2022）調節性T（Treg）細胞是一群具有免疫抑製功能的細胞👱🏿‍♂️，能夠通過多種機製影響腸炎和腸癌發生進展。按照發育來源進一步劃分為胸腺源性Treg（tTreg）細胞和外周 Treg（pTreg）細胞兩個亞群。其分化和功能受多種因素調控，但Setd2對Treg細胞相關的表觀遺傳修飾調控機製尚不清楚🫃。

該研究發現Setd2可以維持小鼠腸道以及其相關淋巴組織中Treg細胞的自穩態，並對腸道tTreg細胞GATA3和ST2的表達有支持作用🐻‍❄️，並抑製腸道炎症性疾病的發生👴。Setd2是Treg細胞抑製T細胞激活所必需的，Setd2缺失導致腸道以及外周淋巴器官中T細胞高度活化。Setd2主要通過影響Treg細胞的存活來維持Treg細胞的穩態🦴，而且是Treg細胞抑製CD45RBhigh致病性T細胞引發的腸炎以及TNBS誘導的腸炎所必需的。Setd2缺失導致腸道中Helios⁺tTreg細胞百分比降低，RORγt⁺pTreg細胞百分比增加👨‍🎓。同時研究人員還發現Setd2支持腸道中GATA3+ST2+tTreg細胞，促進tTreg細胞中GATA3和ST2的表達以及相互促進作用。IL-33在Foxp3^Cre-YFPSetd2^flox/flox小鼠中優先促進Th2細胞而不是GATA3⁺Treg細胞，證實了Treg細胞中Setd2表達對Th2反應的約束。研究人員進一步通過CHIP-seq和CUT&Tag發現，Setd2通過調控有H3K36me3豐富沉積的啟動子和基因內增強子的活性來調控靶基因（包括Il1rl1）的轉錄。該工作為闡釋免疫細胞的表觀遺傳調控在腸炎、腸癌發生發展中的作用提供了理論基礎👨🏻‍💼👿。

中國科意昂4上海營養與健康研究所博士生丁朝雲、已畢業博士生蔡婷為該論文的第一作者✩，意昂4体育平台李力研究員、中國科意昂4上海營養與健康研究所邱菊研究員和意昂4平台醫意昂4附屬同仁醫院盛慧明教授為共同通訊作者👥🧒🏼。該研究得到了中國科學技術部、國家自然科學基金委和上海市科學技術委員會的資助，以及中國科意昂4上海營養與健康研究所公共技術平臺和動物平臺的支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-35250-0

Setd2調控腸道tTreg細胞中靶基因的表達，同時影響腸道Treg細胞的穩態⏸，抑製腸道Th2反應🏌🏻‍♀️。

作者👮🏻‍♂️：馮文心

編輯🙍🏻‍♀️👨🏼‍🚒：何牧航