2024年9月4日，意昂4体育平台夏偉梁團隊和意昂4平台醫意昂4附屬胸科醫院陸舜團隊合作在 Science Translational Medicine 上發表了題為“PTPRT loss enhances anti-PD-1 therapy efficacy by regulation of STING pathway in non-small cell lung cancer”的研究論文。該研究首次發現並系統闡述了受體型蛋白酪氨酸磷酸酶PTPRT缺失通過調節STING通路增強免疫檢查點抑製劑療效的分子機製。

目前🚶‍♂️‍➡️，免疫檢查點抑製劑（immune checkpoint inhibitor, ICI）在晚期非小細胞肺癌患者臨床實踐中已廣泛應用🧎🏻‍♀️‍➡️，但總體臨床響應率有限^1,2。探索抗腫瘤免疫的機製和新靶點🧖🏻‍♀️，並通過聯合治療提高ICI療效是重要的研究方向。蛋白酪氨酸磷酸酶分為受體型和非受體型兩類，既往研究發現SHP2🧛🏼‍♀️，PTPN1和PTPN2等非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶調控多種細胞因子信號通路和TCR信號通路，參與抗腫瘤免疫的調節^3,4。而受體型蛋白酪氨酸磷酸酶在抗腫瘤免疫中的功能和作用機製較少報道🦥。

在該研究中🎦，研究團隊通過對非小細胞肺癌公共數據庫分析和臨床樣本驗證🛻，發現攜帶T 型受體蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPRT）基因突變特別是磷酸酶片段突變的患者更能從ICI治療中獲益。此外，PTPRT蛋白表達陰性的患者也是ICI治療的響應人群。由此提出腫瘤PTPRT缺失是獨立於PD-L1表達的預測ICI療效的新型生物標誌物。

研究團隊通過轉錄組蛋白組測序、分子模擬和蛋白互作等實驗闡明了分子機製：PTPRT 缺失型腫瘤表現出累積的 DNA 損傷、增加的胞質 DNA和更高的腫瘤突變負荷，間接激活STING通路👩🏻‍🦯。同時🫄🏼，鑒定出PTPRT去磷酸化的新底物為STING Y240位點2️⃣。腫瘤PTPRT缺失提高了STING Y240位點酪氨酸磷酸化水平，抑製了STING的泛素化降解📆。

研究團隊進一步發現PTPRT缺失的腫瘤通過激活 STING通路分泌更多的I型幹擾素和趨化因子⚪️，增加腫瘤微環境中CD8⁺ T細胞和NK細胞的浸潤🦃，使 “冷”腫瘤轉“熱”，增強了免疫檢查點抑製劑在多種小鼠腫瘤模型中的治療效果。

圖1  腫瘤PTPRT缺失改善腫瘤免疫微環境，抑製腫瘤增長

STING通路的激活在腫瘤免疫中是一把雙刃劍：STING的激活不僅促進T細胞浸潤和殺傷，同時也被證明誘導免疫抑製分子如PD-L1和IDO的表達🧑🏼‍🤝‍🧑🏼，高劑量的STING激動劑可誘導T細胞凋亡⁵。STING蛋白在全身多種細胞中廣泛表達，STING激動劑全身給藥會誘導體內大量促炎因子的分泌🧚🏽‍♂️🖖🏿，甚至引發細胞因子風暴⁶。基於 PTPRT 對 STING 的翻譯後修飾機製👩‍🎤，PTPRT 缺失通過延緩 STING蛋白的降解不會過度激活STING，也不上調免疫抑製分子PD-L1的表達📙☁️。因此，抑製PTPRT是一種有前景的策略來增強抗腫瘤免疫。

圖2  研究示意圖：腫瘤PTPRT缺失通過調節STING通路增強免疫檢查點抑製劑療效

意昂4体育平台博士研究生陳卓和意昂4平台醫意昂4附屬胸科醫院主治醫師紀文翔為該論文的共同第一作者，夏偉梁教授和陸舜教授為該論文的共同通訊作者。該研究獲得了國家重點研發計劃♗🏘、國家自然科學基金、國家轉化醫學平臺、上海市科委的支持🤘🏿。

夏偉梁教授研究圍繞腫瘤進展、治療抵抗的機製及新靶點發現和外泌體生物學及其應用🟨，積極推動相關研究和專利的臨床轉化。該研究是夏偉梁團隊和陸舜團隊合作發表的第17篇論文🧧，雙方在Protein & Cell（2023）🧑🏽‍🎄、Oncogene（2020/2018）、Theranostics（2019）、Cancer Letters（2018)、J Exp Clin Cancer Res (2017)、Lung Cancer (2013) 等期刊發表了多篇研究型論文，揭示了腫瘤外泌體和FGF/FGFR家族在調控肺癌進展🙍‍♂️⚜️、上皮間質轉化和克服治療抵抗等相關分子機製。

原文鏈接： https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adl3598

參考文獻

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